La nascita del torneo va ricondotta a un'idea di Michel Platini, ex presidente dell'ente continentale, le cui proposte si basarono su un concetto largamente diffuso, ovvero il fatto che le tradizionali amichevoli non garantissero un adeguato livello competitivo. La sensazione, peraltro condivisa, era maturata in ragione di un dislivello di valori in campo spesso evidente, nonché del numero di sostituzioni ritenuto eccessivo. Gli obiettivi virarono quindi verso una manifestazione che, oltre a risollevare la cifra tecnica del calcio europeo, si incastrasse efficacemente in un calendario già ricco.

L'UEFA optò per la cadenza biennale, con fase finale a giugno degli anni dispari (ossia quelli non occupati da un Mondiale o da un Europeo). Punti di forza del nuovo torneo sono la possibilità per ciascuna Nazionale di affrontare avversarie di pari grado in un contesto ufficiale e l'importanza della competizione in termini televisivi e di afflusso allo stadio. Inoltre il torneo mette in palio posti riservati per l'accesso agli spareggi di qualificazione alle fasi finali del campionato europeo o mondiale immediatamente successivo, consentendo dunque una sorta di paracadute in caso di esito negativo nei successivi gironi di qualificazione.

Dotata come la UEFA Champions League di un proprio inno (scritto in latino e composto da Giorgio Tuinfort e Franck van der Heijden), la UEFA Nations League ha concorso all'abolizione della FIFA Confederations Cup. Non sono tuttavia mancate polemiche al riguardo, tanto che Jürgen Klopp (allora tecnico del Liverpool) ha definito la competizione «insensata».

l torneo è strutturato in leghe, come i campionati nazionali per club, con meccanismi di promozione e retrocessione da un'edizione all'altra. Le leghe sono quattro (A, B, C e D) e ciascuna di esse è a sua volta suddivisa in gironi da quattro o tre squadre[3][10] che si svolgono da settembre a novembre di un anno pari. Nel giugno dell'anno successivo ha luogo la Final Four cui prendono parte le vincitrici dei gironi della Lega A.[11]

Per dirimere eventuali situazioni di parità nella graduatoria finale si tiene conto di classifica avulsa, differenza reti, gol segnati, gol segnati in trasferta, vittorie e vittorie in trasferta; in ultima istanza, sono applicati il punteggio "fair play" (con detrazione di un punto per l'ammonizione e di 3 per l'espulsione) e il posizionamento nella graduatoria continentale. A livello regolamentare, durante la prima edizione l'impiego del VAR è stato limitato alla fase finale; per quanto attiene invece alla squalifica, sono sufficienti due ammonizioni per comportare un turno di stop.

La formula attuale, in vigore a partire dalla seconda edizione, prevede per ciascuna delle Leghe A, B e C un organico di 16 squadre suddivise in quattro gruppi da 4, mentre in Lega D vi sono solo 7 squadre suddivise in due gruppi, uno da 4 ed uno da 3. Dalla Lega A retrocedono in Lega B le quarte classificate, "sostituite" dalle vincitrici dei gironi di Lega B che sono viceversa promosse in Lega A. Allo stesso modo avviene tra Lega B e Lega C. Invece dalla Lega C retrocedono in Lega D solo due squadre, da determinarsi mediante appositi spareggi fra le quarte classificate; dalla Lega D sono promosse in Lega C le due vincitrici dei gironi.

Nella sola prima edizione la Lega A e la Lega B erano composte da 12 squadre ciascuna, la Lega C da 15 e la Lega D da 16. Le 55 nazionali erano state attribuite alle quattro leghe sulla base del ranking europeo aggiornato all'11 ottobre 2017 (a conclusione delle qualificazioni al mondiale 2018, prima della disputa degli spareggi). Ciascuna Lega era suddivisa in quattro gironi (tutti da 3 squadre nelle Leghe A e B, uno da 3 e tre da 4 in Lega C, tutti da 4 in Lega D). Al termine era prevista la retrocessione di quattro squadre da ciascuna delle Leghe A, B e C a quella immediatamente inferiore, nonché la promozione di altrettante squadre da ciascuna delle Leghe B, C e D a quella immediatamente superiore, in modo da garantire un ricambio fra le leghe mantenendo invariata la consistenza numerica. Le squadre promosse sarebbero state le vincitrici dei gironi, quelle retrocesse le ultime classificate (eccezion fatta per la Lega C, costituita da gironi dissimili, dove si prevedeva la retrocessione delle tre quarte classificate e della peggior terza).

L'UEFA decise di modificare la formula originaria già a partire dalla seconda edizione (2020-2021) e per questo furono annullate tutte le retrocessioni con l'obiettivo di portare ciascuna delle prime tre leghe a 16 squadre: la Lega A passò da 12 a 16 squadre grazie alla riammissione delle quattro retrocesse; la Lega B passò da 12 a 16 squadre per effetto della riammissione delle quattro retrocesse e dell'ulteriore promozione dalla Lega C anche delle quattro seconde classificate (a compensare le mancate retrocessioni dalla Lega A); la Lega C passò da 15 a 16 squadre per effetto della riammissione delle quattro retrocesse e (a compensare anche le mancate retrocessioni dalla Lega B e le quattro promozioni aggiuntive in Lega B stessa) dell'ulteriore promozione dalla Lega D anche delle quattro seconde classificate e della miglior terza; infine la Lega D scese da 16 a 7 squadre per effetto delle mancate retrocessioni dalla Lega C e delle cinque promozioni aggiuntive in Lega C stessa. La nuova formula consente di limitare le giornate di riposo alle sole nazionali inserite nell'unico girone triangolare di Lega D, aumentando il numero complessivo delle partite e diminuendo il numero di amichevoli.

Una nuova formula viene adottata a partire dalla quarta edizione (2024-2025) con l'introduzione dei quarti di finale tra le prime due classificate dei gironi della Lega A, per l'accesso alla fase finale, dopo la disputa della fase a gironi. Inoltre, vengono inseriti gli spareggi per le promozioni e le retrocessioni tra le varie leghe, con le terze classificate dei gironi della Lega A che vedono affrontare le seconde classificate dei gironi della Lega B, le terze classificate dei gironi della Lega B che si scontrano con le seconde classificate dei gironi della Lega C, e le due migliori quarte classificate dei gironi della Lega C che affrontano le seconde classificate dei gironi della Lega D. La nuova formula aumenta nuovamente il numero totale degli incontri.